南华大学附属第二医院联合复旦大学附属眼耳鼻喉科医院在全球顶级医学杂志发表原创研究性论文

南华大学附属第二医院联合复旦大学附属眼耳鼻喉科医院在全球顶级医学杂志发表原创研究性论文。我院2022级耳鼻咽喉科研究生曹麒以共同第一作者在全球顶级医学杂志《自然医学》（Nature Medicine）（中科院一区，IF=82.9） 上发表研究性论Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results。

本次双耳基因治疗临床试验共纳入5位OTOF突变耳聋患儿，其中最大的为11岁，最小的为1岁。研究团队通过局部微创、显微注射，将该药物在一次手术中先后注射到患者双耳。随访期间未观察到剂量限制性毒性和严重不良事件，展示出良好的安全性。5位患儿在接受治疗后，双耳听力均得到明显恢复，言语功能和声源定位能力均得到改善。该临床研究展示了AAV1-hOTOF双耳基因治疗安全性好、疗效显著。  
全球先天性耳聋患者高达2600万，我国每年新生约3万聋儿，其中60%与遗传因素有关，严重阻碍了儿童言语、认知以及智力发育。然而，临床上尚无治疗药物。OTOF基因突变是导致先天性耳聋常见的病因之一，患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。在不同人群中均发现OTOF基因的高突变携带率。在我国，婴幼儿听神经病人群中，因OTOF基因突变导致耳聋的患者高达41%。
 
随着生物医药技术的飞速发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。它可以通过递送载体将具有正常功能的基因直接递送到内耳，以表达功能正常的蛋白，恢复正常功能，从而在根本上恢复或改善耳聋患者听力。
 
腺相关病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体，然而OTOF基因超出了单个AAV载体的递送上限。为了克服大基因内耳递送难题，研究团队研发出基于AAV的双载体基因置换疗法（AAV1-hOTOF），即采用双AAV载体，由该载体携带人源正常OTOF基因在内耳中重新组合，从而发挥正常功能。
 
基于临床前的有效性和安全性研究，2022年6月，团队获得全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验伦理批准，2022年10月，正式发起患者招募，并于2022年12月完成了全球首例患儿基因治疗。先后纳入6例患者完成单侧耳基因治疗，目前最长的患者随访时间已达1年5个月，患者已经可进行日常交流。
 
2023年10月，舒易来教授在比利时布鲁塞尔召开的第30届欧洲基因和细胞治疗学会（ESGCT）年会上系统性披露了该基因治疗临床试验结果，成为全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验在正式学术大会的首次公开，引起了极大关注。单耳基因治疗研究成果于2024年1月发表在国际顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上，并被选为封面导读，获得《柳叶刀》杂志同期点评，被国际同行称为“耳聋治疗的范式转变”“标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时代开启”。
 
2023年7月，为了更大程度使患者受益，恢复人类自然的双耳听觉能力、聆听三维立体声和准确的声源定位能力以及噪声背景下的言语分辨能力，团队有序纳入双耳基因治疗的患者，研究成果发表在《自然医学》（Nature Medicine）。此项目是全球第一个开展的双耳基因治疗临床试验。
 
该研究证明了双耳基因治疗在先天性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，极大地推动了耳聋治疗领域的发展，展现了基因治疗在治愈先天性耳聋疾病中的巨大应用潜力，受到了国际基因治疗领域专业人士的高度关注。